Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA修复+传统癌症用药

“这种制剂对心肌逐步形成消除严重影响，这并不一定更让人不已意外事故。但它通过PDGF复合物对DNA重建的息息相关是显然意料之外的，”Glazer知道。Peter M. Glazer耶鲁结核病中的心的深入研究人员推测，一种被显然用途局限的抗癌制剂实际上相当严重被忽视了：这种制剂能阻挠某些细胞重建它们的DNA。这一深入研究成果公布在Science Translational Medicine华尔街日报上，深入研究得出结论，将这种制剂西地尼布（cediranib）与其他制剂结合应用于，可以对结核病消除致命的打击。“开发DNA重建抑制依赖性剂吸引了不少结核病领域科学家的兴趣，因为它们破坏细胞中的的DNA，将极大地帮助外科手术，如MRI和低剂量，”评论的通信笔记，耶鲁大学结核病中的心深入研究外科手术放射学系主任Peter M. Glazer教授知道。DNA重建有几种有所不同的方式也，这就是为什么这些特定的抑制依赖性剂或许更为有效性的诱因。“人们正在认识到，操纵DNA重建或许更为有利于大大提高传统结核病外科手术的。”评论第一笔记，Glazer团队成员Alanna Kaplan知道：“应用于Cediranib来帮助阻挠细胞重建DNA损伤，或许对许多依赖制剂抗病毒唯一可的结核病有用。如果我们都能考虑到也就是说这种唯一可的结核病，我们就可以针对许多。”Cediranib被开发用于抑制依赖性心肌内皮发育因子（VEGF）复合物，后者能诱导需要发育的心肌的逐步形成。但它的比旧金山FDA首肯的VEGF唯一可抑制依赖性剂Avastin小。然而，近期的一项低剂量推测，Cediranib和Olaparib（奥拉格尔，登记注册为olaparib，Lynparza）的重最初组合对于特定基本上的卵巢癌很有效性。Olaparib是第一个被首肯的DNA重建制剂，可以抑制依赖性一种名为PARP的DNA重建酶，并且由于DNA重建基因BRCA1和BRCA2的凋亡，月内杀死很强DNA重建缺失的细胞。但是，Cediranib和Olaparib的重最初组合对于很难BRCA1/BRCA2凋亡的卵巢癌是有效性的，因此深入研究人员启动了有所不同一般来说的结核病（以外癌和肺癌）中的的测试制剂重最初组合的几项低剂量。Glazer和他的团队想要了解Cediranib为何有如此有力的依赖性。深入研究人员显然，Cediranib通过关闭心肌降解，促使心肌发育来起依赖性。阻断心肌降解引发内的低氧必需，即栓塞。二十年在此之前，Glazer证明了，低氧只不过会对DNA重建消除严重影响。与此相反，Cediranib造成的栓塞引发DNA重建不足。但最初深入研究推测，虽然Cediranib确实最大限度阻挠中的最初心肌的发育，但它的第二种功用或许愈来愈有力——它在DNA重建唯一可的中期先决条件关闭DNA重建。“与Olaparib有所不同，它不会同样阻断DNA重建分子，阻挠DNA自身缝合在一起。它会严重影响DNA重建基因的表达调控，”Glazer知道。Cediranib使对Olaparib的依赖性愈来愈敏感，因为它通过称为共同点定向重建（HDR）的机制阻挠细胞重建其DNA。当一条健康的DNA链被用于示例来重建有所不同但受损的DNA链时，就会愈演愈烈这种具体情况。Cediranib的同样依赖性是抑制依赖性肝细胞衍生发育因子复合物（PDGFR），后者参加细胞发育。因此，该药很强抑制依赖性心肌降解和发育的能力。“这种制剂对心肌逐步形成消除严重影响，这并不一定更让人不已意外事故。但它通过PDGF复合物对DNA重建的息息相关是显然意料之外的，”Glazer知道。“现在的要能是深入研究如何扩展这种合成死亡率在其他结核病一般来说外科手术中的的潜力，”他知道。原始中有：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15